Фармакодинамика:
Левофлоксацин - это L-изомер рацемической лекарственной субстанции офлоксацина.
Антибактериальная активность офлоксацина относится главным образом к L-изомеру. Как антибактериальный препарат класса фторхинолонов левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) подавляет синтез ДНК вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме клеточной стенке и мембранах.
Механизм развития резистентности
Резистентность к левофлоксацину может развиваться в первую очередь по двум основным механизмам а именно: снижение внутриклеточной концентрации препарата или изменения в мишенях действия препарата.
Изменение мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV являются результатом мутаций в хромосомных генах кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (раrС и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus).
Устойчивость препарата вследствие низкой внутриклеточной концентрации развивается в результате изменения системы пориновых каналов наружной мембраны клетки что приводит к уменьшению поступления фторхинолона в грамотрицательные бактерии или от эффлюксных насосов. Эффлюкс-опосредованная устойчивость описана в отношении pneumococci (PmrA) staphylococci (NorA) анаэробных и грамотрицательных бактерий.
Плазмид-опосредованная устойчивость к хинолонам (определенная на основе гена qnr) была обнаружена в отношении Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli.
Возможно развитие перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичные мутации могут не приводить к клинической устойчивости но множественные мутации вызывают клиническую устойчивость ко всем препаратам входящим в класс фторхинолонов. Подверженные изменениям порины внешних мембран и системы эффлюкса могут иметь широкую субстратную специфичность затрагивая несколько классов антибактериальных агентов и приводя ко множественной резистентности.
Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных аэробов - Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы) Staphylococcus epidermidis (метициллиночувствительные штаммы) Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pneumoniae (в т. ч. мультирезистентные штаммы - MDRSP) Streptococcus pyogenes; грамотрицательных аэробов - Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus paraintluenzae Klebsiella pneumoniae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens и других микроорганизмов - Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae.
В отношении большинства (≥90 %) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина (2 мкг/мл и менее) однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций вызванных этими возбудителями не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные аэробы - Staphylococcus haemolyticus Streptococcus (группа C/F) Streptococcus (группа G) Streptococcus agalactiae Streptococcus milleri. Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы - Acinetobacter lwoffii Acinetobacter baumannii Bordetella pertussis Citrobacter (diversus) koseri Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter sakazakii Klebsiella oxytoca Morganella morganii Pantoea (Enterobacter) agglomerans Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas fluorescens; грамположительные анаэробы - Clostridium perfringens.
Чувствительные микроорганизмы:
аэробные грамположительные микроорганизмы - Corynebacterium diphtheriae Enterococcus spp. в том числе Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллинчувствительные/ лейкотоксинсодержащие/умеренно чувствительные штаммы) в том числе Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы) Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные штаммы) Streptococcus spp. групп С и G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы) Streptococcus pyogenes Streptococcus spp. группы viridans (пенициллин-чувствительные/резистентные штаммы);
аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Acinetobacter spp. в том числе Acinetobacter baumannii Acinetobacillus actinomycetecomitans Citrobacter freundii Eikenella corrodens Enterobacter spp. в том числе Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Escherichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae (ампициллин-чувствительные/резистентные штаммы) Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Klebsiella spp. в том числе Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы) Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы) Neisseria meningitidis Pasteurella spp. в том числе Pasteurella canis Pasteurella dagmatis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia spp. в том числе Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas spp. в том числе Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. в том числе Serratia marcescens Salmonella spp.;
аэробные грамотрицателъные микроорганизмы - Burkhoideria cepacia Campylobacter jejuni Campylobacter coli; анаэробные микроорганизмы - Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides vulgatus Bacteroides ovatus Prevotella spp. Porphyromonas spp.
Фармакокинетика:
После инстилляции в глаз левофлоксацин хорошо сохраняется в слезной пленке. Концентрация левофлоксацина в слезной жидкости после однократной дозы (1 капля) быстро достигает высоких значений и удерживается на уровне выше минимальной ингибирующей концентрации для большинства чувствительных глазных патогенов (менее или равно 2 мкг/мл) в течение по крайней мере 6 часов.
В исследованиях на здоровых добровольцах было показано что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке измеренные через 4 и 6 часов после местного применения составили 170 мкг/мл и 66 мкг/мл соответственно. У пяти из шести добровольцев концентрации левофлоксацина составляли 2 мкг/мл и выше через 4 часа после инстилляции. У четырех из шести добровольцев эта концентрация сохранилась через 6 часов после инстилляции.
Средняя концентрация левофлоксацина в плазме крови через 1 час после применения - от 086 нг/мл в 1-е сутки до 205 нг/мл. Максимальная концентрация левофлоксацина в плазме равная 225 нг/мл выявлена на 4-е сутки после двух дней применения препарата каждые 2 часа до 8 раз в сутки.
Максимальные концентрации левофлоксацина достигавшиеся на 15-й день более чем в 1000 раз ниже тех концентраций которые отмечаются после приема внутрь стандартных доз левофлоксацина.
Показания:
- Лечение поверхностных бактериальных инфекций глаза вызванных чувствительными микроорганизмами у взрослых и детей старше 1 года.
- Профилактика осложнений после хирургических и лазерных операций на глазу.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к левофлоксацину или к любому из компонентов лекарственного препарата а также к другим хинолонам.
С осторожностью:
Детский возраст.
Беременность и лактация:
Беременность
Нет достаточных данных об использовании левофлоксацина у беременных женщин. Результаты доклинических исследований не указывают на прямой или косвенный неблагоприятный эффект в отношении токсического воздействия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие. Потенциальный риск препарата для людей неизвестен.
Глазные капли левофлоксацин можно применять во время беременности если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Левофлоксацин поступает в грудное молоко. Однако при использовании левофлоксацина в терапевтических дозах воздействий на грудного ребенка не ожидается.
Глазные капли левофлоксацин можно применять во время кормления грудью если потенциальная польза для матери превышает любой возможный риск для грудного ребенка.
Фертильность
После местного применения левофлоксацин не вызывал ухудшения фертильности у крыс при воздействии значительно превышающем максимальную дозу для человека.
Способ применения и дозы:
Местно в пораженный глаз.
Длительность курса лечения определяется тяжестью состояния его клиническими и бактериологическими особенностями. Средняя продолжительность курса терапии составляет 5 дней.
По 1-2 капле в пораженный глаз(а) каждые два часа до 8 раз в сутки в период бодрствования в течение первых 2 суток затем 4 раза в сутки с 3 по 5-й дни.
При применении нескольких лекарственных препаратов интервал между их инстилляциями должен составлять не менее 15 минут.
Побочные эффекты:
Частота встречаемости нежелательных реакций в ходе терапии левофлоксацином составила около 10 %. Чаще всего степень выраженности нежелательных реакций варьировала от легкой до средней степени тяжести; нежелательные реакции отмечались преимущественно со стороны органа зрения. Сведения о нежелательных явлениях получены в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко (>1/10000 <1/1000): системные аллергические реакции в том числе кожная сыпь.
Очень редко (< 1/10000): анафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы:
Нечасто (>1/1000 <1/100): головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто (>1/100 <1/10): жжение в глазу снижение зрения нитчатое слизистое отделяемое в конъюнктивальной полости.
Нечасто (>1/1000 <1/100): хемоз конъюнктивальная инъекция папиллярный конъюнктивит отек век эритема век дискомфорт в глазу зуд в глазу боль в глазу синдром "сухого" глаза светобоязнь.
Нарушения со стороны органов дыхания грудной клетки и средостения:
Нечасто (>1/1000 <1/100): ринит.
Очень редко (< 1/10000): отек гортани.
Профиль нежелательных явлений при применении препарата в педиатрической популяции сопоставим со взрослой популяцией.
Передозировка:
Общее количество левофлоксацина содержащееся в одном флаконе глазных капель слишком мало чтобы вызвать токсические реакции даже после случайного приема внутрь. После местного применения избыточной дозы препарата глаз следует промыть чистой (водопроводной) водой комнатной температуры.
Взаимодействие:
Специальных исследований по взаимодействию препарата не проводилось.
Поскольку максимальная концентрация левофлоксацина в плазме после местного применения в глазу минимум в 1000 раз ниже чем после приема стандартных доз внутрь взаимодействие с другими лекарственными средствами характерное для системного применения скорее всего клинически незначимо.
Особые указания:
Препарат нельзя вводить субконъюнктивально и в переднюю камеру глаза.
Препарат не следует применять во время ношения гидрофильных (мягких) контактных линз в связи с наличием в нем консерванта бензалкония хлорида который может абсорбироваться контактными линзами и оказывать неблагоприятное воздействие на ткани глаза а также вызывать изменение цвета контактных линз.
Чтобы избежать загрязнения кончика капельницы и раствора при закапывании не следует прикасаться к векам и тканям вокруг глаз.
При длительном лечении левофлоксацином (как и другими антибиотиками) возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов в том числе грибковой флоры.
В случае ухудшения течения заболевания или отсутствия улучшения при применении левофлоксацина необходимо отменить терапию левофлоксацином и перейти на терапию антибактериальными препаратами других групп с проведением расширенного офтальмологического обследования включающего биомикроскопию и флюоресцеиновый тест.
Сведения об эффективности и безопасности применения левофлоксацина в терапии язв роговицы отсутствуют.
В ходе клинических исследований не отмечено образования преципитатов роговицы.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Препарат не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами механизмами. Непосредственно после инстилляции возможно временное затуманивание зрения. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций до восстановления четкости зрительного восприятия.
по рецепту
